藥物基因組學的臨床應用

2021-10-19 16:34
文章附圖

文章來自廣音醫療,已獲權轉載。

藥物基因組學的任務


藥物基因組學是生命科學中發展迅速和備受關注的熱點研究領域,是精準醫學重要的組成部分,是實現個體化治療與精準用藥的理論基礎。


藥物基因組學包含了基因組學、分子生物學、遺傳學、藥理學、大數據、生物信息學等學科特點,綜合運用上述學科技術,研究與藥物反應相關的基因變異、 RNA及蛋白質特征,闡明決定藥物反應個體差異的根本機制,為臨床基因導向個體化治療提供理論依據。


藥物基因組學的研究內容


藥物基因組學研究的內容即為尋找與藥物反應個體差異相關的基因多態性,主要包括藥物代謝酶基因多態性、藥物轉運體基因多態性、藥物作用靶點基因多態性等。



1
藥物代謝酶基因多態性


藥物代謝酶參與內源性物質和外源性物質的代謝,許多藥物代謝酶的基因多態性具有顯著的功能意義(導致不同的代謝類型,如下圖),導致其對底物代謝能力發生改變, 最終導致藥物反應出現個體差異。



上圖以原型藥為例,橫軸是時間,每一箭頭代表一次服藥;縱軸為藥物血漿濃度,淺綠色色帶代表藥物有效濃度范圍。相比正常代謝者而言,弱代謝和中間代謝者更容易因藥物相對過量導致毒副反應的發生率增加;而快代謝和超快代謝者更容易因藥物相對不足而增加治療失敗的可能。


代謝酶分為Ⅰ相藥物代謝酶、Ⅱ相藥物代謝酶,其中I相藥物代謝酶又分為細胞色素P-450酶(cytochrome P-450,CYP450)、 非細胞色素P-450Ⅰ相酶。



重要提示

這些P-450代謝酶遺傳多態性對臨床藥物個體化應用有重要影響


2
藥物轉運體基因多態性


藥物轉運體影響藥物在體內的轉運過程(攝入和外排),藥物轉運體的基因多態性會影響藥物在體內的轉運,進而導致藥物在體內的吸收、分布和消除差異。



藥物轉運體的主要作用:將藥物向生物體內的能動轉移(absorption),并通過毛細血管內皮細胞和各臟器細胞膜表面轉運體的介導,實現藥物在生物體內向標的臟器的有效分布(distrbution),最后,經肝臟和腎臟完成藥物及其代謝產物的體外排泄(elimination)。


藥物轉運體根據對底物的轉運方向不同分為攝入轉運體外排轉運體


轉運體分類

舉例

攝入轉運體

有機陰離子轉運多肽家族(organic anion transporting polypeptides,OATP)

有機陰離子轉運體家族(organic anion transporter,OAT)

有機陽離子轉運體家族(organic cation transporters,OCT)等

外排轉運體

多藥耐藥蛋白(multi-drug resistant protein,MDR)

三磷腺苷結合盒轉運體(ATP binding cassette transporter,ABC轉運體)

多藥耐藥相關蛋白(multi-drug resistance-associated protein,MRP)

肝臟膽鹽外排泵(bile salt export pump,BSEP)等


3
藥物靶點基因多態性


藥物作用靶點基因多態性可引起藥物與作用靶點的親和力發生改變,導致個體產生不同的藥物效應。


常見藥物作用靶點

α腎上腺素受體(alpha adrenoceptor,αAR)、β腎上腺素受體(β-adrenoceptor,β-AR)、血管緊張素受體(angiotensin receptor)、 血管緊張素轉化酶(angiotensin converting enzyme,ACE)、阿片受體(opioid receptor)、多巴胺受體(dopamine receptor)、 組胺受體(histamine receptor)、5-羥色胺受體(5-hydroxytryptamine receptor,5-HT)、維生素D受體(Vitamin D receptor,VDR)、 血小板糖蛋白IIb/IIIa(platelet glycoprotein IIb/IIIa)、HMG-CoA還原酶(HMG-CoAreductase)、 受體酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase,RTKs)、線粒體DNA(Mitochondrial DNA,mtDNA)等


4
其他基因多態性


有些基因多態性并不是發生在與藥物代謝(pharmacokinetics)和藥物效應(pharmacodynamics)相關的通路上,也能對藥物反應個體差異產生重要的影響。最常見的是人類白細胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)基因型引起的罕見藥物不良反應。


目前已有大量的研究已證實HLA-B等位基因與卡馬西平(HLA-B*15:02)、苯妥英(HLA-B*15:02)、別嘌醇(HLA-B*58:01)、阿巴卡韋(HLA-B*57:01)、氨苯砜(HLA-B*13:01)、甲醋唑胺(HLA-B*59:01)、氟氯西林(HLA-B*57:01)等藥物所致罕見不良反應發生風險相關。

藥物基因組學的意義


藥物基因組學的臨床和經濟學意義可以概括為:優化劑量、增強療效、降低不良反應、指導藥物研發。最終目標是能夠實現個性化用藥,同時減少不合理的醫療支出。



美國一項綜合性研究對2000至2015年間進行的一系列抗凝藥治療臨床實驗結果進行“效果成本分析”,結果顯示代謝基因檢測指導抗血小板治療的人均費用最低,且綜合療效最好,是首選策略。



FDA和CFDA分別于2010和2012年將CYP2C19基因檢測的重要性說明納入氯吡格雷的藥物說明書。


在國內,阜外醫院至2018年已完成氯吡格雷用藥基因檢測超過20000例,居全國單中心檢測量之首。


展望


為了達到最佳藥效、降低或規避藥物的不良反應,臨床醫生:

首先應該勇于接納迅速發展的精準醫學,通過醫學專業的職業后繼續教育學習藥物基因組學的知識,掌握藥物基因組學的工具,讓不同種族和不同個體差異植根于臨床一線的實踐。


其次,探索自己所面對患者群體的種族和個體的基因組差異,開展真正的、亟需的臨床研究,推動藥物基因組學的發展。如,研發一組能指導常見病和慢性病用藥的藥物基因組合,在個體無病、無需用藥的情況下提供所謂“先發制性的基因檢測”,將有關藥物基因組學結果存于云端數據庫。在需要時,能讓全國乃至全球醫生拿到該患者與藥物治療相關的遺傳數據,迅速而準確地找到能讓病人獲益的特定藥物。最后制定實施選藥和擇量的精準策略,讓病人在有效的疾病控制的同時能免受藥物不良反應的二次打擊。


除了患者本身的生理病理因素,環境因素,如抽煙、飲酒等也可能影響藥物治療的結果,因此必需加強臨床研究,充分利用所掌握的藥物基因組學的知識,建立更有效的多因素算法、并與計算機技術、大數據技術相結合,開發出一種對多基因、基因與基因、基因與環境等復雜因素交互作用的精準預測和預警方法,讓患者能盡早地、更多地享受藥物基因組學發展的成果。


附:CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4代謝酶常見底物



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