令臨床束手無策的RAS基因家族，這次是否有了新希望？2019-03-28 08:39
 導語 美國科學院院士、細胞療法教父Carl June教授曾在《新英格蘭醫學雜志》中將突變的RAS基因描述為一種神奇的藥物靶標，因為該突變廣泛表現于多種腫瘤組織，且多發生于癌癥早期；但長期以來，相關小分子靶向藥、抗體藥、疫苗的研發卻挑戰重重，自20世紀80年代初RAS基因被發現以來，始終沒有一款針對RAS的藥物被成功研發。近期，小編查閱相關信息的時候，得知針對RAS基因突變的藥物研究有新動態了 RAS基因作為第一個被確認的人類癌癥元兇，最早在兩種鼠肉瘤病毒中被發現，并于上世紀80年代初被確認與導致人類膀胱癌的基因相同。近30%的腫瘤患者體內都存在著RAS突變。在美國，死亡率最高的三種癌癥（胰腺癌、結直腸癌和肺癌）也恰好是RAS突變最多見的三種癌癥，分別占這三種癌癥患者數的95%、52%和31%。 目前已知的RAS家族共有三個基因：KRAS，NRAS和HRAS。在人類腫瘤中，NRAS和HRAS分別占12%和3%，KRAS突變約占85%；常見突變位點為KRAS基因2號外顯子的12號密碼子和13號密碼子上，3號外顯子的61號密碼子。
下面小編就為大家介紹一下針對RAS突變相關治療藥物的最新進展
1989年，HRAS的晶體結構首先被報導，科研人員發現在它的表面沒有一個明顯的結合GTP的“口袋”，如果想要直接抑制RAS活性無從下手。在化學藥開發方向，由于RAS蛋白結構平滑，其表面結合小分子的疏水性口袋并不明顯；在生物藥開發方向，抗體藥穿透細胞膜靶向RAS蛋白，藥物遞送效率也有很大的提升空間。 一些研究人員發現了一類能夠抑制KRAS的一個特定突變G12C的化合物。盡管G12C只占所有KRAS突變的12%，但該突變在肺癌、尤其是非小細胞肺癌中比例較大（14%）；此外還在一些結直腸癌（4%）、胰腺癌（2%）患者體內表達。 化合物MRTX849，可通過共價化合物靶向KRAS突變基因12號密碼子編碼的半胱氨酸，并填滿II號分子開關區域一個可擴張的疏水結合口袋，被綁定的KRAS G12C突變體會被不可逆地鎖定在失活狀態，從而阻斷依賴該蛋白的信號通路和癌細胞生存能力。
該藥物的1/2期臨床試驗在KRAS G12C陽性的晚期實體瘤患者中展開，首位患者已于今年1月入組。預計今年下半年可公布第一階段研究的初步數據。
最近研究發現，RAS靶向藥物失敗的原因之一是：RAS靶向治療的同時，癌細胞的自噬能力增強，影響了RAS靶向治療的效果！為了抵消癌細胞自噬的影響，研究者聯合用 RAS-RAF-MEK-ERK 通路上的 MEK 抑制劑曲美替尼與細胞自噬抑制劑氯喹 （也就是治療瘧疾的藥物）大獲成功！ 先用不同的細胞系接種小鼠，觀察不同治療腫瘤大小情況： 1、接種胰腺癌細胞系（PDAC）小鼠腫瘤生長情況：曲美替尼+羥氯喹組效果最好，比臨床上常用的吉西他濱+白蛋白紫杉醇效果還好！而單用曲美替尼、氯喹，控制腫瘤效果不佳，見下圖：
2、接種黑色素瘤和結直腸癌細胞系的小鼠，都得出同樣的結果。
盡管過去二三十年來對于RAS的藥物研發過程非常曲折，也并未有相關的藥物成功被FDA批準，RAS相關信號通路的復雜性和強大的適應性反饋仍然是巨大的挑戰。盡管如此，針對RAS突變的新藥和新方法已經在臨床前和臨床研究中顯示出較好的結果，更加精準靶向RAS的有效策略也將會逐步實現。 湖南時代基因擁有一支以分子生物學、藥物基因組學、臨床醫學、計算機科學為主的復合型專業技術團隊，致力于腫瘤、心血管疾病等重大疾病的精準診斷和臨床個性化治療醫學檢驗服務、腫瘤液體活檢技術的臨床應用與科研服務、轉化醫學服務。 若各位小伙伴對癌癥基因檢測或相關藥物信息感興趣的話，歡迎致電400-700-2166，小編24小時為大家提供咨詢服務
Ryan MB, Corcoran RB. Therapeutic strategies to target RAS-mutant cancers. [J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2018. Hobbs G A, Der C J, Rossman K L. RAS isoforms and mutations in cancer at a glance. [J]. Journal of Cell Science, 2016, 129(7):1287. Cox A D, Fesik S W, Kimmelman A C, et al. Drugging the undruggable RAS: Mission possible?[J]. Nature Reviews Drug Discovery, 2014, 13(11):828. Protective autophagy elicited by RAF→MEK→ERK inhibition suggests a treatment strategy for RAS-driven cancers（2019）下一篇： 印章管理制度
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