免疫治療除了“神藥”PD-1/PD-L1制劑，CAR-T療法也挺好~

CAR-T案例

來自于美國加州的小女孩艾米麗?懷特黑德（Emily Whitehead），在5歲時不幸患上了急性淋巴細胞白血病（ALL），在首輪化療時不慎感染，差點失去雙腿，并且病情頻繁復發；就在醫生們無計可施的情況下，決定采用CART細胞治療。神奇的是，CART細胞治療后Emily奇跡般的康復了，已經擺脫了腫瘤治療的一切放化療措施。時間已經過去七年了，Emily依然健康成長，原發白血病并沒有復發。

在我國，同樣也有相應的案例，已經30歲同時是2個孩子的母親的小利在西安交大一附院接受治療，2018年4月，經過醫師診療團隊全面而精細的檢查后發現小利已經處于原發的白血病終末狀態，多個臟器都受到了白血病細胞的侵犯，對多種化療藥物產生了耐藥，沒有靶向藥物可以使用，也失去了造血干細胞移植的機會。經過充分溝通后，醫生決定采用CAR-T細胞治療，接受治療后，小利體內的腫瘤細胞完全消失了，疾病獲得了完全緩解。

經過上述兩個案例的描述，想必你一定對如此給力的CAR-T療法充滿了好奇，究竟CAR-T療法是什么原理？接下來就聽小編為你詳細介紹CAR-T療法

CAR-T，全稱是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，指的是嵌合抗原受體T細胞免疫療法。CAR-T療法將患者體內的T細胞提取出，并在體外通過基因改造等技術為T細胞裝上強大的癌細胞殺傷武器CAR，形成CAR-T細胞，將CAR-T細胞大量繁殖擴增組成的CAR-T細胞軍團再回輸至患者體內。經過改造的T細胞可以在人體內直接找到癌細胞的去向，并將其殺滅。

嵌合抗原受體(CAR)是CAR-T的核心部件， 是一種表達于T 細胞的人工融合蛋白，主要由3 個部分組成：胞外抗原結合區、跨膜區和細胞內信號區。

胞外抗原結合區為單鏈抗體可變識別片段，具有抗原特異性，決定CAR-T細胞攻擊的靶標。

跨膜區連接胞外區和胞內區，決定CAR和信號傳遞的穩定性。

細胞內信號區是信號傳遞區，可傳遞T細胞活化的第一信號和第二信號，決定T 細胞增殖、活化和殺傷等功能的強度。

CAR分子依據胞內信號區的改進已經發展4代，第4 代CAR：在共刺激分子結構的基礎上增加轉基因蛋白框(transgenic protein cassette，TPC)，具有誘導分泌細胞因子或趨化因子的功能，使T細胞活性更強的同時，招募并激活自身固有免疫細胞，起到聯合殺傷腫瘤細胞的效果。

CAR-T細胞療法最重要的一點就是找到癌細胞區別于正常細胞的靶點，而在血液瘤中，就有一個很鮮明的靶點：CD19靶點——這是一個只在B細胞中表達的靶點，以CD19為靶點的CAR-T細胞可以誘導產生持久的抗腫瘤反應，并建立屬于CAR-T的記憶T細胞，2017年獲批的2款CAR-T細胞治療產品也都是針對CD19靶點的。

2017年8月31日，諾華的CAR-T療法Kymriah（Tisagenlecleucel，CTL019）經美國FDA批準上市，用于治療3-25歲的兒童和年輕成人急性淋巴細胞白血病（ALL）患者。Kymriah是全球首個獲批的CAR-T治療產品，揭開了惡性血液腫瘤免疫治療的新篇章，具有里程碑式的意義。

2017年10月18日，Kite Pharma的CAR-T產品Yescarta （axicabtagene ciloleucel，KTE-C19）經美國FDA批準上市，用于治療成人復發或難治性大B細胞淋巴瘤。Yescarta是全球第二款獲批上市的CAR-T產品，同時也是第一個用于治療非霍奇金淋巴瘤的CAR-T產品。

• 臨床實驗結果：

目前獲批的主要為血液腫瘤的CAR-T療法，CAR-T治療實體瘤的效果并不理想，原因是實體瘤比血液腫瘤免疫抑制機制更復雜，包括存在的腫瘤微環境使得CAR-T 細胞無法浸潤腫瘤；同時實體瘤缺乏如CD19、CD20 等理想的特異性標記，因此CAR-T 細胞很難發揮強大的殺傷力。

相關實驗

藍色為B7-H3 CAR-T；紅色為CD-19 CAR-T。左圖為腫瘤面積；右圖為小鼠生存率

來自斯坦福大學醫學院的研究人員找到了針對實體瘤的新靶點——B7-H3。通過研究篩選了388例兒童腫瘤的標本進行檢測。結果顯示，84%的樣本（腫瘤細胞）中都存在B7-H3。其中70%的樣本中B7-H3的含量都非常高。包括骨尤文肉瘤、橫紋肌肉瘤、腎母細胞瘤、神經母細胞瘤和髓母細胞瘤在內的多種兒童癌癥中，腫瘤細胞表面都存在非常多的B7-H3。

通過基因編輯技術形成新一代CAR-T細胞——B7-H3 CAR-T在小鼠身上展開了試驗。他們將人體的腫瘤細胞移植到小鼠體內，形成多個兒童癌癥的小鼠模型。并對這些小鼠模型進行B7-H3 CAR-T細胞治療。與對照組相比，B7-H3 CAR-T 明顯抑制了小鼠腫瘤細胞的生長，大大延長了小鼠的生存期。經過治療，實驗組小鼠的存活率幾乎達到了100%。

2017年底，CFDA發布《細胞治療產品研究與評價技術指導原則（試行）》，對CAR-T臨床申報的給出了更多清晰明確的受理條件，至2018年11月，CFDA已受理CAR-T產品臨床申請30項，從受理產品靶點來看，30個CAR-T產品中，CD19為靶點的產品有23項，BCMA為靶點的產品有3項。從受理產品的治療領域來看，全部為腫瘤治療，其中產品治療領域集中于血液腫瘤，實體瘤涉及較少。

近日，科濟生物宣布，公司在研產品GPC3靶向的CAR-T細胞用于治療GPC3陽性實體腫瘤的臨床試驗申請已通過了國家藥品監督管理局藥品評審中心（CDE）的默示許可（受理號CXSL1700203），該許可也是我國首個用于治療實體瘤的CAR-T細胞藥物臨床試驗許可。

除了CAR-T治療在實體瘤領域有局限性之外，CAR-T治療的毒副作用及其昂貴的價格也是很大的局限。

• 毒副作用

目前上市的Kymriah和Yescarta，在受試者中有部分出現了嚴重的細胞因子釋放綜合癥（CRS）以及神經毒性，因此兩個產品的藥品標簽中均帶有CRS和神經毒性的黑框警告。FDA為兩個產品設立了風險評估和減輕策略（REMS），用于提示和教育醫護人員細胞治療產品的副作用。如今我們已經對這種毒性有了充分的認識，也建立了針對這兩種毒性的臨床管理辦法，讓患者能夠更安全的接受治療。

• 價格

目前上市的兩款CAR-T售價均在40萬美金左右（373,000美元、475,000美元），對于大多數患者來說，仍然是可望而不可及的療法。

截至目前，國內在臨床試驗登記網站ClinicalTrials.gov上登記的CAR-T臨床研究項目共192個，涉及靶點超40個，其中超過一半項目集中于血液腫瘤，尤其以靶向CD19的研究數量居多。在全球CAR-T細胞免疫技術發展勢頭強勁的今天，相信在不久的將來，醫學科學家們的不懈努力會帶給我們新的驚喜，讓癌癥患者在CAR-T治療中獲益。

• 參考文獻：

Robbie G. Majzner, Johanna L Theruvath, et al. CAR T cells targeting B7-H3, a Pan-Cancer Antigen, Demonstrate Potent Preclinical Activity Against Pediatric Solid Tumors and Brain Tumors, Clinical Cancer Research (2018)

Engineered immune cells target broad range of pediatric solid tumors in mice

Liora Schultz, Crystal Mackall. Driving CAR-T cell translation forward, Science Translational Medicine(2019)

Makita S , Yoshimura K , Tobinai K . Clinical development of anti-CD19 chimeric antigen receptor T-cell therapy for B-cell non-Hodgkin lymphoma[J]. Cancer Science, 2017.

Mohammed, Somala, et al. "Improving chimeric antigen receptor-modified T cell function by reversing the immunosuppressive tumor microenvironment of pancreatic cancer." Molecular Therapy 25.1 (2017): 249-258.
Jackson, Hollie J., Sarwish Rafiq, and Renier J. Brentjens. "Driving CAR T-cells forward." Nature reviews Clinical oncology 13.6 (2016): 370.