權威靶藥最新動態，給肺癌患者帶來曙光~2019-06-21 09:26
 肺癌作為我國發病率及死亡率均位于第一位的惡性癌種，其中85%的肺癌患者組織分型為非小細胞肺癌（NSCLC）。雖然目前有靶向非小細胞肺癌常見突變基因（EGFR、ALK、ROS1等）的靶向藥物，但是在非小細胞肺癌患者實際的基因檢測報告中，存在大部分檢測出無陽性突變亦或是部分基因陽性突變但是目前無相應藥物的情況。 對于靶向常見突變基因的藥物研究一直在進行，并且也佳訊頻傳，在剛剛閉幕的第55屆美國臨床腫瘤學會（ASCO 2019）期間，在非小細胞肺癌領域，就有諸多突破，接下來跟小編了解一下~ 隨著奧希替尼一線及二線的廣泛應用，奧希替尼耐藥的問題日漸顯著，這次ASCO會議期間介紹了兩款新藥分別為：靶向HER3的抗體偶聯藥物—U3-1402；EGFR-cMet雙特異性抗體JNJ-372。 HER3在大多數非小細胞肺癌患者的腫瘤細胞中表達，臨床前研究表明，靶向HER3的抗體藥物偶聯物U3-1402能夠抑制EGFR TKI耐藥型肺癌細胞的增殖。針對EGFR-TKI（包括1/2代TKI及奧希替尼）耐藥的23名患者進行了全球性I期臨床研究，對參與評估的16名患者統計發現，所有患者的腫瘤都得到控制和縮小，疾病控制率（DCR）是驚人的100%，所有患者的腫瘤縮小范圍為3%-80%，中位縮小范圍達到29%，4例患者部分緩解，客觀緩解率（ORR）為25%。
在針對JNJ-372I期臨床研究（NCT02609776）納入了108例經治EGFR突變晚期NSCLC患者，其中包括了EGFR三代耐藥， EGFR 20號外顯子插入突變，MET擴增以及其他罕見突變耐藥患者。其中58例泰瑞沙耐藥患者的總有效率為28%，16例腫瘤部分緩解患者里包括了8例C797S突變，3例MET擴增，5例其它耐藥機制（非EGFR耐藥突變或MET擴增）。對27例EGFR 20號外顯子插入突變患者進行亞組分析，JNJ-372的疾病控制率（DCR）居然達到100%，客觀緩解率（ORR）為30%。
洛普替尼（Repotrectinib，TPX-0005）作為新一代的ROS1/TRKA-C/ALK抑制劑獲得初步臨床效果。 臨床受益率（CBR），表示有多少患者在治療的過程中腫瘤明顯縮小或者腫瘤穩定超過5個月。 在11例未接受過TKI治療的患者中，Repotrectinib的客觀緩解率(ORR)為82%，對比其他ROS1抑制劑的靶向一線ORR：克唑替尼72%、塞瑞替尼62%、恩曲替尼77%、勞拉替尼62%，Repotrectinib的客觀緩解率(ORR)遙遙領先。Repotrectinib帶給初次使用TKI治療的患者的臨床受益率（CBR）更是達到100%。
對于既往接受過一種ROS1抑制劑治療的非小細胞肺癌患者，勞拉替尼的客觀緩解率（ORR）只有27%，而Repotrectinib可達到39%。不僅如此，如果患者接受過一種TKI治療，且服用的Repotrectinib劑量≥160mg/日，客觀緩解率(ORR)為可高達55%。如果只使用過克唑替尼，且Repotrectinib服用劑量≥160mg/日，則客觀緩解率(ORR)為升至57%，在所有接受過TKI治療的患者中(靶向治療線數≥2)，Repotrectinib的臨床受益率（CBR）也達到了73%，近四分之三的患者臨床獲益。
自20世紀80年代初RAS基因被發現以來，始終沒有一款針對RAS的藥物被成功研發。此次ASCO會議安進公司帶來的KRAS G12C抑制劑AMG 510，在對RAS基因進行了數十年的研究之后，這也是首款進入臨床階段的KRAS G12C抑制劑。
Kras G12C抑制劑AMG 510的I期臨床試驗研究招募了涉及不同癌種的35名Kras G12C突變患者（14例非小細胞肺癌、19例結腸直腸癌和2例其他類型腫瘤），患者既往接受過≥2線治療。試驗結果顯示，10例可評估的非小細胞肺癌患者中，5例患者達到部分緩解，另外4例患者疾病穩定，疾病控制率（DCR）為90％。 NSCLC患者中約1%～2%存在RET融合基因，且我國肺癌患者基數龐大，臨床治療中這類患者并不少見，但目前全球尚無選擇性的RET抑制劑上市。BLU-667是由Blueprint Medicines Corporation公司開發的一種口服、強效、高選擇性的靶向致癌性RET變異的小分子抑制劑。 ARROW研究（NCT03037385）是BLU-667治療晚期RET陽性患者的一項全球性的Ⅰ期臨床試驗，共入組120名NSCLC患者，可評估患者48例，其中接受過鉑類化療的患者為35例。試驗結果表明，所有患者的客觀緩解率（ORR）為58%，其中1例患者完全緩解，27例患者部分緩解，18例患者疾病穩定，疾病緩解率（DCR）為96%。先前接受過鉑類化療的患者的客觀緩解率（ORR）為60%，其中1例患者完全緩解，20例患者部分緩解，14例患者疾病穩定，疾病緩解率（DCR）為100%。
MET 14外顯子跳躍突變在非小細胞肺癌中的總發生率為3%-6%，在肺腺癌中的發生率為3%-4%，在肺肉瘤樣癌中的發生率可高達22%（8/36）。今年ASCO會議上介紹了MET抑制劑capmatinib。 在一項名為GEOMETRY mono-1的Ⅱ期臨床研究中，研究人員們招募了97名帶有MET 14號外顯子跳躍突變的晚期或轉移性非小細胞肺癌患者，包含先前接受過治療的患者（n=69）和未接受過治療的患者（n=28）。研究結果表明，無論患者先前是否曾接受過治療capmatinib均能帶來富有潛力的效果。在初治患者和經治患者中，capmatinib的總體緩解率分別為68%和41%。兩組患者的中位療效持續時間分別是11.14個月，以及9.72個月。 肺癌著實可怕，但是針對肺癌的研究以及相關藥物的研發也一直在馬不停蹄地進行中，相信在不久的將來，肺癌患者將有更多的靶向藥物選擇，能獲得更長的生存期。 湖南時代基因擁有一支以分子生物學、藥物基因組學、臨床醫學、計算機科學為主的復合型專業技術團隊，致力于腫瘤、心血管疾病等重大疾病的精準診斷和臨床個性化治療醫學檢驗服務、腫瘤液體活檢技術的臨床應用與科研服務、轉化醫學服務。
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